Das Spiel spielt drei Jahre nach den Ereignissen von Resident Evil 7: Biohazard. Ethan Winters ist mit seiner Frau Mia nach Europa gezogen. Sie haben eine kleine Tochter. Eines Abends erscheint Chris Redfield mit einer Truppe Soldaten und tötet Ethans Frau Mia. Anschließend verschleppt er Ethan und seine Tochter. Auf dem Weg gerät der Wagen, der Ethan transportiert, in einen Autounfall und er bleibt als einziger Insasse am Leben. Nachdem er sich durch einen Wald gekämpft hat, entdeckt Ethan ein heruntergekommenes düsteres Dorf mit einem Schloss. Er findet heraus, dass das Dorf von einer Krankheit heimgesucht wird, welche die Mehrheit der Einwohner in Werwölfe (Lycans), Zombies und ähnliche von (Ost)Europa und Vampirfilmen bekannten Monster verwandelt hat und dass seine Tochter in das Schloss verschleppt worden ist. Daraufhin begibt sich Ethan in das Schloss, um seine Tochter zu retten.
Nach dem Schloss folgt man der Story zu einem Haus, welches von einer Puppenmacherin bewohnt wird. Darin spielt man meist waffenlos, muss Rätsel lösen und sich surrealem Horror (ähnlich der SILENT HILL-Reihe) stellen. Der Bosskampf beinhaltet das Suchen nach der Antagonisten-Puppe, und es wird erklärt, dass die Illusionen durch eine halluzinogene Polle ausgelöst wurden.